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【論文発表】糖尿病・内分泌内科学・金崎啓造講師「Activin-like kinase-3は、腎線維化・障害の抑制及び腎再生に重要である。」
Activin-like kinase-3 activity is important for kidney regeneration and reversal of fibrosis(Nature Medicine in Press)
著者：Hikaru Sugimoto, Valerie S. LeBleu, Dattatreyamurty Basukonda, Peter Keck, Gangadhar Taduri, Wibke Bechtel, Hirokazu Okada, William Carlson Jr, Philippe Bey, Mary Rusckowski, Björn Tampe, Desiree Tampe, Keizo Kanasaki, Michael Zeisberg and Raghu Kalluri
Transforming growth factor (TGF)-bやbone morphogenetic protein (BMP) といったTGF-b superfamily は細胞・臓器の恒常性において重要な役割を演じている。今回我々は、BMPの受容体の一つactivin-like kinase-3 (Alk3)が腎障害早期に発現が増加することを見出し、さらに、腎尿細管での特異的なAlk3欠損マウスは重度の腎障害を呈し、TGF-bとその細胞内刺激伝達機構であるsmad3リン酸化、腎線維化、アポトーシス、炎症が惹起され、Alk3を介したBMPシグナルが腎において保護的役割を演じることを見出した。構造生物学的・有機化学的手法を用いて、Alk3に対する人工的リガンドペプチドを同定し、その中の一つであるTHR-123投与により各種腎線維化・実験腎炎モデルを治療したところ有意な抗線維化・抗アポトーシス・抗炎症作用を発揮し、腎機能も保護された。糖尿病性腎症モデルを用いた検討においても、腎症に対する一般的治療薬であるアンギオテンシンI変換酵素阻害薬とTHR-123との併用により更に強力な腎保護作用を発揮することを確認した。これらの結果は、Alk3リガンドが腎線維化に対する治療戦略となりうる可能性を示唆している。現在、ヒトへの臨床応用を目指した基礎的検討が開始されている。